Neutrosophic Computing and Machine Learning {Número especial: Aplicación del
método de investigación neutrosófico en el entorno postpandemia}, Vol. 22, 2022
Washington P Culqui M, Marco V. Chango G. Segundo M. San Lucas C. Estudio Neutrosófico de las Implicacio-
nes del Fármaco Miltefosina en el Tratamiento de Leishmaniasis
University of New Mexico
Estudio Neutrosófico de las Implicaciones del Fármaco
Miltefosina en el Tratamiento de Leishmaniasis
Neutrosophic Study of the Implications of the Drug
Miltefosine in the Treatment of Leishmaniasis
Washington Paul Culqui Molina
1
, Marco Vinicio Chango Gadvay
2
and Segundo Moisés San Lu-
cas Coque
3
1
Universidad Regional Autónoma de Los Andes, Ecuador. Orcid: https://orcid.org/0000-0003-1025-0110
Email: ua.washingtoncm67@uniandes.edu.ec
2
Perito en Biología Forense del Servicio Nacional de Medicina Legal y Ciencias Forenses, Ecuador. Orcid: https://orcid.org/0000-0002-
4395-5785 Email: marco.chango@cienciasforenses.gob.ec
1
Universidad Regional Autónoma de Los Andes, Ecuador. Orcid: https://orcid.org/0000-0003-1810-0619
Email: ua.segundolucas@uniandes.edu.ec
Resumen. La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria que afecta a los vertebrados superiores, incluido el ser humano, cuyo
agente causal es un protozoo intracelular obligado del género Leishmania. La limitada quimioterapia y la aparición de resisten-
cias han obligado a buscar alternativas farmacológicas para el manejo de la enfermedad. La miltefosina se desarrolló como un
análogo del factor activador de las plaquetas (PAF), para su uso antineoplásico en las recidivas cutáneas de la mama, como el
Miltex. Posteriormente, se reposicionó como leishmanicida oral, con tasas de curación superiores al 90%, siendo un fármaco
de primera línea en países como la India. Su mecanismo de acción es multiobjetivo. La resistencia se basa principalmente en
una concentración intracelular inferior a su toxicidad para el parásito, con dos actores principales, la disminución de la incor-
poración por mutaciones inactivadoras del transportador de miltefosina (LdMT) y el eflujo del fármaco debido a la sobreex-
presión de las bombas de eflujo ABC. El estudio se centra en evaluar el con-senso y la aceptación de los expertos sobre la
integración de la estrategia terapéutica del fármaco en el desarrollo de las ciencias de la salud y la investigación realizada con
los elementos que la integran a través del estudio neutrosófico de Iadov.
Palabras claves: medicamento, ciencias de la salud, Iadov.
Abstract. Leishmaniasis is a parasitic disease that affects higher vertebrates, including humans, whose causal agent is an obligate
intracellular protozoan of the genus Leishmania. The limited chemotherapy and the appearance of resistance have forced the
search for pharmacological alternatives for the management of the disease. Miltefosine was developed as an analog of platelet
activating factor (PAF), for antineoplastic use in skin recurrences of the breast, such as Miltex. Subsequently, it was repositioned
as an oral leishmanicide, with cure rates of over 90%, as it is a first-line drug in countries such as India. Its mechanism of action
is multitarget. Resistance is mainly based on an intracellular concentration below its toxicity for the parasite, with two main
actors, decreased incorporation by inactivating mutations of the miltefosine transporter (LdMT) and drug efflux due to overex-
pression of ABC efflux pumps. The study is focused on evaluating the consensus and acceptance of experts on the integration
of the drug therapeutic strategy in the development of health sciences and the research carried out with the elements that integrate
it through the Iadov neutrosophic study.
Keywords: drug, health sciences, Iadov.
1 Introducción
1.1 Leishmaniasis
La Leishmaniasis es una enfermedad parasitaria que afecta a vertebrados superiores en los que se incluye el
ser humano, cuyo agente causal es un protozoo intracelular obligado del género Leishmania sp. Presenta un ciclo
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neutrosófico en el entorno postpandemia}, Vol. 22, 2022
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292
de vida digenético, en donde intervienen mamíferos vertebrados como huéspedes y dípteros del género Phlebot-
homus y Lutzomya como vectores. Está incluida dentro de las denominadas “Neglected Tropical Diseases”
(NTDs) y se considera la segunda enfermedad protozoaria más importante. Está estrechamente relacionada con la
pobreza, desnutrición, desplazamientos de la población, inmunodepresión y falta de recursos, lo que imposibilita
soportar el costo de la prevención y el tratamiento de la enfermedad en regiones endémicas [1].
1.2 Epidemiología y Enfermedad
La leishmaniasis es endémica en 98 países, se estima que cada año existe entre 700.000 y 1 millón de nuevos
casos, con una tasa de mortalidad anual entre 26.000 y 65.000, esencialmente asociada a la forma visceral. Presenta
un gran polimorfismo clínico, dependiente de la especie de parásito y la susceptibilidad del huésped, clasificándose
en 3 tipos principales [2]
• Leishmaniasis cutánea (LC): Causada por diversas especies: L. major y L. tropica en el Viejo Mundo,
y L. mexicana, L. amazonensis, L. guyanensis, L. panamensis y L. braziliensis en regiones de Amé-
rica del Sur y Centroamérica. Es la forma más frecuente y menos grave, empieza con un nódulo
indoloro que aumenta de tamaño y se ulcera. En ocasiones se puede producir una coinfección con
agentes microbianos, al cursar con dolor y supuración. Suele presentarse en zonas expuestas del
cuerpo como cara, brazos y piernas. También puede comprometer el pabellón auricular como en la
llamada “úlcera del chiclero” causada por L. mexicana.
• Leishmaniasis mucocutánea (LMC): Es causada por L. braziliensis, L. panamensis y L. guyanensis
en regiones amazónicas de Brasil, Bolivia y Perú. Representa hasta el 16% de los casos anuales de
leishmaniasis. Se caracterizan por causar lesiones desfigurantes. Tras una lesión inicial en el lugar de
inoculación, el parásito migra vía linfática, al comprometer las mucosas de la cavidad oronasal, con
destrucción del cartílago nasal, paladar blando, naso y orofaringe al causar graves deformidades y
complicaciones secundarias tales como pérdida de peso, infecciones bacterianas sobreagregadas en
los senos paranasales, y neumonía por broncoaspiración. Las lesiones no suelen curarse espontánea-
mente y las recaídas son bastante frecuentes.
• Leishmaniasis visceral o kala azar (LV): Sin tratamiento la tasa de mortalidad es de un 90%. Se re-
gistran unos 500.000 casos por año en el mundo, las especies causantes son: Leishmania donovani en
el Viejo Mundo en regiones de África, China, Pakistán e India y L. infantum en la región del Medi-
terráneo y Brasil, donde se denomina L. chagasi.
Es la forma más grave de la enfermedad. Resulta de la infección parasitaria de órganos y tejidos hematopoyé-
ticos que cursan con hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía, fiebre, anemia, leucopenia, trombocitopenia
e inmunosupresión del paciente. Más infrecuente es la infección intestinal. La pandemia del VIH está fuertemente
vinculada al desarrollo de la forma clínica más severa de la enfermedad, ya que existe un efecto sinérgico entre la
infección viral y la de Leishmania sp. Por otra parte, la disminución de CD4+, células directamente implicadas en
la respuesta celular al parásito, contribuyen a la gravedad de la enfermedad, además de reducir la respuesta tera-
péutica y aumentar la posibilidad de recaída de leishmaniasis. Por la alta densidad parasitaria en dicha co- infec-
ción, puede originarse un ciclo antroponótico de transmisión.
El cambio climático ha influido directamente en las enfermedades de transmisión vectorial. La variabilidad de
temperatura, períodos de lluvia y niveles de humedad, han incrementado la distribución geográfica de los vectores,
con nuevas y más extensas zonas de transmisión en el norte de Europa, con presencia de flebótomos transmisores
de Leishmania sp. en Bélgica y Alemania, no documentada anteriormente. La transmisión puede ser antroponótica
para especies tales como L. donovani y L. tropica en zonas de alta densidad humana, así como zoonótica, donde
mamíferos domésticos y ferales son el principal reservorio, y el hombre un hospedador ocasional. Se estima que
70 especies de animales son reservorios naturales de Leishmania sp.
Otras formas menos frecuentes de transmisión incluyen transfusión sanguínea, trasplante de órganos, transmi-
sión congénita, accidentes de laboratorio. Incluso una transmisión directa de L. infantum en consumidores de
drogas coinfectados con VIH al compartir agujas.
1.2. Biología del parásito. Transmisión y ciclo de vida Leishmania
Es un protozoo que pertenece a la familia Trypanosomatidae. Existen 53 especies de las cuales 20 son patóge-
nas para el ser humano. Leishmania spp presenta 2 estadíos principales diferentes y su reproducción es por fisión
binaria. El kinetoplasto, una región diferenciada de la mitocondria, contiene el ADN mitocondrial, y da nombre al
orden al que pertenece.
a) Amastigote. - Es la forma intracelular del parásito. Cuerpo ovoide y aflagelado de 3-5 µm. Reside y
se multiplica en la vacuola parasitófora de las células del sistema mononuclear fagocítico.
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293
b) Promastigote.- Mide 10-15µm de largo y 2 µm de ancho Presenta un flagelo anterior largo, reside en
el tubo digestivo del vector, y es responsable de la infección primaria en el hospedador vertebrado [3]
1.3 Vector
Pertenecen al orden Díptera, suborden Nematocera, familia Psychodidae y subfamilia Phlebotominae y a los
géneros Phlebotomus en el Viejo Mundo y Lutzomyia en el Nuevo Mundo. Noventa y tres de las 800 especies de
los respectivamente son transmisoras de Leishmania sp. La hembra hematófaga es la responsable de la transmisión,
al requerir aportes de proteína para la ovoposición.
El flebótomo infectado con Leishmania sp. suele efectuar repetidas picaduras, en busca del vaso sanguíneo,
así como regurgitación motivada por el colapso de la válvula estomodeal por grupos de Leishmania sp. aglutinados
mediante un proteofosfoglicano, lo que aumenta el nivel de transmisión del parásito. Además, la saliva constituye
un elemento importante en el establecimiento del parásito en el hospedador por la presencia de anticoagulantes y
vasodilatadores.
1.4 Ciclo vital
Durante la ingesta de sangre, el flebótomo hembra infectado inocula entre 10 y 200 promastigotes metacíclicos
de Leishmania sp. en el hospedador vertebrado. Los parásitos interactúan con las células del sistema mononuclear
fagocítico, macrófagos y células dendríticas y son fagocitados, mediante el reconocimiento de ligandos de la su-
perficie del parásito por los receptores del macrófago. Los promastigotes retrasan la formación del fagolisosoma
mediante el lípidofosfoglicano (LPG), el oligosacárido más abundante de la superficie. Los promastigotes son
fagocitados en una vacuola parasitófora que evoluciona hacia un lisosoma inmaduro donde los parásitos se trans-
forman a amastigotes y se reproducen mediante fisión binaria hasta lisar el macrófago hospedador, con infección
de nuevos parásitos.
El vector al picar al vertebrado infectado ingiere macrófagos infectados, que son lisados en el tubo digestivo
con posterior transformación en promastigotes, que se anclan a las vellosidades del tubo digestivo. En una etapa
posterior, experimentan la metaciclogénesis, con liberación del epitelio del tubo digestivo y migración a la pro-
bóscide, con adquisición de virulencia. en condiciones para ser inoculados a un nuevo huésped completándose el
ciclo.
1.5 Resolución de leishmaniasis. Macrófago como hospedador y como ejecutor M1 y M2
Los macrófagos cumplen una doble función en la leishmaniasis. Son responsables de la eliminación del pará-
sito internalizado y favorecer la replicación de Leishmania sp. como célula hospedadora. Los macrófagos naïve o
M0 mediante diferentes estímulos, se diferencian a dos fenotipos funcionalmente diferentes. Los M1 o macrófagos
pro-inflamatorios se caracterizan por su acción microbicida, tras activación por citoquinas, principalmente inter-
ferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral (TNF-α) necesarios para la eliminación del patógeno mediante
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de nitrógeno.
Los M2 o macrófagos anti- inflamatorios/inmunomoduladores son inducidos mediante IL-4 e IL-13 de linfo-
citos Th2, se desvia el metabolismo de arginina hacia la producción de ornitina en vez de NO, lo que favorece el
crecimiento y supervivencia de Leishmania sp. dentro de la célula fagocítica. Leishmania sp. al modular las fun-
ciones de los macrófagos, impide la inmunidad protectora y favorece la progresión de la enfermedad [4]
1.6 Control de la Leishmaniasis
Las estrategias establecidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), tanto para reservorios como para
vectores, han tenido sólo un éxito parcial y específico en determinadas áreas. A pesar de los avances realizados en
las dos últimas décadas, y de la existencia de diversos ensayos clínicos con diferentes candidatos, se carece de una
vacuna aprobada para su uso en humanos. Las únicas vacunas disponibles anti-Leishmania sp. son de uso veteri-
nario y su protección es parcial. Consecuentemente, la quimioterapia es casi exclusivamente la única forma de
lucha contra la leishmaniasis [5]
1.6.1Tratamiento y problemas de resistencia
La elección del tratamiento para la leishmaniasis es multifactorial, conforme a la forma de la enfermedad,
especie de Leishmania infectante, disponibilidad y costo del medicamento, o situación geográfica, entre otros.
Muchos de los tratamientos en uso presentan varias limitantes como: alto nivel de toxicidad, resistencia, larga
duración con hospitalización del paciente, y graves efectos secundarios [6]. Entre los fármacos de elección se
encuentran: Antimoniales pentavalentes, anfotericina B, paromomicina, pentamidina, y como último medicamente
oral miltefosina.
Los antimoniales han sido fármacos de primera línea desde su aparición en la década de 1920, pero en los
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últimos veinte años se ha evidenciado un notable fallo en el tratamiento, debido al alto índice de resistencia espe-
cialmente en el subcontinente indio. Puede deberse al uso inadecuado del fármaco para el tratamiento o incluso se
ha visto que la contaminación de acuíferos por As (III) en la India puede generar la selección de parásitos resis-
tentes al antimonio por resistencia cruzada.
Otro factor a tomar en cuenta es la coinfección con VIH, ya que el componente inmunitario es esencial en la
eficacia de los antimoniales. En pacientes inmunocomprometidos la tasa de curación con antimoniales tiende a ser
muy baja (37% aproximadamente), al ser una fuente potencial de aparición de fármaco-rresistencia (Pountain et
al., 2019).
Los mecanismos de resistencia en antimoniales pueden ser debidas a: a) Una disminución de la reducción de
Sb (V) a Sb (III), incremento de los niveles de tripanotión reducido, disminuidos por el fármaco. b) Deleción del
gen de la acuaporina (AQP1), la proteína que forma un canal acuoso en la membrana para la entrada de Sb (III) al
espacio intracelular. c) Sobreexpresión del gen que codifica MRPA, una bomba de eflujo que excreta complejos
[Sb (III)-tripanotión] del espacio intracelular a vesículas. d) Sobreexpresión de la enzima triparedoxina peroxidasa,
con incremento de las defensas frente al estrés oxidativo. e) Polisacáridos expresados en cepas resistentes contri-
buyen al aumento de la citoquina pro-inflamatoria IL-10 en macrófagos y consecuentemente a la sobreexpresión
de MDR1. En el año 2005 el uso de antimoniales se abandona como fármaco de primera línea para el tratamiento
de leishmaniasis. Sin embargo, se utilizan en América del Sur y el Este de África.
Actualmente, la OMS recomienda el uso de anfotericina B liposomal (Ambisome) como dosis única. Sin em-
bargo, ya se han registrado los primeros fracasos de tratamiento en India, así como en Suiza y Francia, especial-
mente en pacientes inmunosuprimidos [7]. Aunque la resistencia a la anfotericina B por parte del parásito se ha
inducido en el laboratorio ahora es anecdótica, y asociada a la pérdida de la C24-metiltransferasa de esterol [8]
La resistencia a pentamidina, debido a la proteína PRP1 transportador de la familia ABC (ATP- binding-Ca-
sette), que le confiere dicha particularidad. La resistencia a paromomicina no se encuentra bien esclarecida, con
gran polimorfismo a nivel génico y metabolómico, e inducida en el laboratorio y donde el incremento de la ami-
notransferasa de aminoácidos ramificados y el lactato deshidrogenasa juegan un papel importante, así como la
serina proteína quinasa lmjf.22.0810. En L. donovani la resistencia a paramomicina se ha asociado a cambios en
la fluidez de membrana, con menor acumulación del fármaco, sobreexpresión de MDR1 y MRPA y de la fosfatasa
2 de proteínas.
En general la resistencia se genera mayormente en monoterapias, aunque las terapias combinadas no están
exentas. Leishmania sp. presenta una gran plasticidad genómica, que conlleva a cambios metabólicos, alteración
de la respuesta de estrés, aumento en los niveles de tripanotión, mayor integridad celular y cambios del potencial
de la membrana mitocondrial [9]
La miltefosina, como primer fármaco oral, con posible autodispensación por parte del paciente, con efectos
secundarios relativamente escasos, será el foco del presente TFM. Una década después de su implementación para
la erradicación del kala-azar, el porcentaje de recidivas alcanza hasta el 10% en la India, aunque los casos de
resistencia inducida en el parásito, paradójicamente son escasos, a pesar de la fácil inducción in vitro de la misma.
2 Materiales and métodos
Para aplicar la técnica de Iadov neutrosófico es necesario que los expertos se basen en un sistema de evaluación
lingüístico que muestre la opinión del experto. Este sistema y sus equivalentes neutrosófico y numérico se muestra
en la tabla 1[10-12].
Término lingüístico
SVNU
Escala
Claramente satisfecho(a)
(1;0;0)
3
Más satisfecho(a) que insatisfecho(a)
(1;0,35;0,35)
2,3
No definido
I
1.5
Más insatisfecho(a) que satisfecho(a)
(0,35; 0,35;1)
1
Claramente insatisfecho(a)
(0;0;1)
0
Contradictorio
(1;0;1)
2
Tabla 1: Sistema de evaluación neutrosófica para los expertos. Elaboración propia.
El término I en neutrosofía se interpreta como una unidad de indeterminación.
Otra componente propia del método es la tabla Lógica de Iadov, que asigna valores numéricos a tres preguntas
cerradas que se les aplica a los expertos (tabla 2). En caso de ser necesario se pueden aplicar preguntas abiertas en
las encuesta [13-16].
1ª PREGUNTA
Sí
No sé
No
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295
2ª PREGUNTA
Sí
No sé
No
Sí
No sé
No
Sí
No sé
No
3ª PREGUNTA
Es un proceso de investigación consolidado
1
2
6
2
2
6
6
6
6
Es un proceso de investigación parcialmente
consolidado
2
3
3
2
3
3
6
3
6
Me es indiferente
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Es un proceso de investigación menos
consolidado de lo que realmente dice ser
6
3
6
3
4
4
3
4
4
Es un proceso de investigación sin consolidar
6
6
6
6
4
4
6
4
5
No sé qué decir
2
3
6
3
3
3
6
3
4
Tabla 2: Derivación del cuadro Lógico de Iadov. Elaboración propia.
Para encuestar el nivel de satisfacción de los expertos, se utilizó la técnica de Iadov neutrosófica. Esta técnica
está basada en el uso de conjuntos neutrosóficos de valor único (SVNS por sus siglas en inglés) asociados a varia-
bles lingüísticas o su capacidad de aumentar la interpretabilidad en los modelos de recomendación y el empleo de
la indeterminación [17-20].
La definición de SVNS es la siguiente
Sea X un universo de discurso. Un SVNS A sobre X es un objeto de la forma.
(1)
Donde:
Con
Por cuestiones de conveniencia un Número Neutrosófico de Valor Único (SVNS) será expresado como
donde a, b, c
y satisface
Para encontrar un único conjunto SVNS que describa varios conjuntos a la vez se utilizan los operadores de
agregación. Uno de estos operadores es el de la media ponderada neutrosófica (WA), el cual está definido como
sigue [13, 18-20].
Sea
donde
el Operador de la media ponderada
neutrosófica (WA) se calcula:
(2)
Donde:
es el vector de
tal que
y
Para desneutrosificar este conjunto de manera que se obtenga un único valor, se utiliza por lo general una función
de puntuación [21].
Sea A = (a, b, c), la función de puntuación S de un SVNS, basada en el grado de pertenencia indeterminado y el
grado de pertenencia falso, se define por la ecuación siguiente[22-24]:
(3)
Para la utilización de un SVNS para la medición de la satisfacción individual, es necesario que este valor esté
asociado a una variable lingüística. Por tanto, se especificaron las escalas que se muestran en la tabla 2 y se calculó
la puntuación correspondiente mediante (3)[25, 26].
Para los casos en que la evaluación corresponda a la indeterminación (no definida) (I), se desarrolló un proceso.
(4)
Para calcular el Índice de satisfacción global de los encuestados (ISG) se utilizó el operador de agregación WA
(2), se toma en consideración los valores de puntuación y que todos los encuestados tienen el mismo peso, por lo
que
.
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El instrumento diseñado para la aplicación de la encuesta fue un cuestionario de cinco preguntas, de las cuales
tres son cerradas (1, 3 y 5) y dos abiertas (2 y 4). Las tres preguntas cerradas se relacionaron a través del “Cuadro
lógico de Iadov”, el cual se presenta en la Tabla 2 [17, 26, 27].
El algoritmo usado para la aplicación de la técnica Iadov neutrosófico es entonces el siguiente:
1. Una vez aplicado el cuestionario se halla en el cuadro lógico de Iadov de tres entradas, el valor corres-
pondiente (del 1 al 6) para la clasificación de satisfacción de los expertos encuestados.
2. A este valor se le hace corresponder la variable lingüística, el SVNS y la puntuación según la tabla 2.
3. El valor de puntuación de cada encuestado es utilizado para calcular el índice de satisfacción grupal (ISG)
a partir de la agregación de todas las puntuaciones mediante la fórmula del operador de agregación WA
(2).
4. El ISG es interpretado a partir de la ubicación del valor según la escala correspondiente (tabla 1).
Las dos preguntas abiertas permitieron completar la valoración del nivel de satisfacción de los estudiantes con
la metodología aplicada y fueron las siguientes:
1. ¿Cree usted que la integración de miltefosina en los tratamientos contra la leishmaniasis mejorará los
resultados propuestos en la industria farmacéutica? (pregunta 1 del cuestionario)
2. ¿Considera usted que se debe desarrollar el alcance y especificar las pautas de las investigaciones en el
desarrollo de fármacos? (pregunta 4 del cuestionario)
3. ¿Cuál es su criterio acerca del tratamiento de miltefosina como estrategia terapéutica contra la leishma-
niasis? (pregunta 5 del cuestionario)
4. ¿Cómo cree que podría desarrollar este tratamiento? (pregunta 2 del cuestionario)
5. ¿Qué le parece las implicaciones del fármaco evitar tratamientos ineficaces en infecciones causadas por
parásitos y sus aplicaciones? (pregunta 3 del cuestionario)
3 Resultados
A partir de la aplicación de la encuesta a los tres grupos de expertos se obtuvieron los resultados en cuanto a
los niveles de satisfacción individuales que se muestran en la figura 1.
Puede apreciarse niveles de satisfacción positivos en las ciencias de las estrategias terapéuticas, con predomi-
nio de las investigaciones en el desarrollo de fármacos en los tres grupos. Sin embargo, se observan expertos con
insatisfacciones sobre todo en la integración de las industrias farmacéuticas y las investigaciones en el desarrollo
de fármacos en las ciencias de la salud. También se encontraron posiciones indeterminadas y contradictorias, aun-
que escasas.
Figura 1: Niveles de satisfacción individuales por grupo. Elaboración propia.
Los cálculos de los ISG según la frecuencia de observación y los índices de satisfacción individuales de las
0
5
10
15
20
25
30
35
Industrias
farmacéuticas
Estrategia terapéutica
Investigaciones en el
desarrollo de fármacos
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categorías diseñadas y sus puntuaciones correspondientes se muestran en las tablas 3, 4 y 5, para cada grupo res-
pectivamente.
Término lingüístico
SVNU
Puntuación
Frecuencia
F*S
(F*S)/n
(S)
(F)
Claramente satisfecho(a)
(1;0;0)
3
21
63
1.05
Más satisfecho(a) que insatisfecho(a)
(1;0,35;0,35)
2.3
16
36.8
0.61
No definido
I
1.5
8
12
0.20
Más insatisfecho(a) que satisfecho(a)
(0,35; 0,35;1)
1
8
8
0.13
Claramente insatisfecho(a)
(0;0;1)
0
1
0
0.00
Contradictorio
(1;0;1)
2
6
12
0.20
Industrias farmacéuticas
2.20
Tabla 3: Cálculo del Índice de Satisfacción Grupal (ISG) del grupo de Industrias farmacéuticas. Elaboración propia.
Término lingüístico
SVNU
Puntuación
Frecuencia
F*S
(F*S)/n
(S)
(F)
Claramente satisfecho(a)
(1;0;0)
3
35
105
1.75
Más satisfecho(a) que insatisfecho(a)
(1;0,35;0,35)
2.5
16
40
0.67
No definido
I
1.5
5
7.5
0.13
Más insatisfecho(a) que satisfecho(a)
(0,35; 0,35;1)
1
2
2
0.03
Claramente insatisfecho(a)
(0;0;1)
0
0
0
0.00
Contradictorio
(1;0;1)
2
2
4
0.07
Estrategia terapéutica de fármacos
2.64
Tabla 4: Cálculo del Índice de Satisfacción Grupal (ISG) del grupo de Estrategia terapéutica. Elaboración propia
Término lingüístico
SVNU
Puntuación
Frecuencia
F*S
(F*S)/n
(S)
(F)
Claramente satisfecho(a)
(1;0;0)
3
20
60
1.00
Más satisfecho(a) que insatisfecho(a)
(1;0,35;0,35)
2.5
18
45
0.75
No definido
I
1.5
9
13.5
0.23
Más insatisfecho(a) que satisfecho(a)
(0,35; 0,35;1)
1
8
8
0.13
Claramente insatisfecho(a)
(0;0;1)
0
0
0
0.00
Contradictorio
(1;0;1)
2
5
10
0.17
Investigaciones en el desarrollo de fármacos
2.27
Tabla 5: Cálculo del Índice de Satisfacción Grupal (ISG) del grupo de Investigaciones en el desarrollo de fármacos. Elaboración propia.
De los tres grupos, solo el ISG del grupo de Estrategia terapéutica de fármacos se evalúa a 2.60 en el trata-
miento de la Leishmaniasis. Por tanto, se establece por los expertos que la integración estrategia terapéutica es
común en las enfermedades olvidadas por la baja inversión de las compañías farmacéuticas.
Para los grupos de Industrias farmacéuticas y las Investigaciones en el desarrollo de fármacos, existen un nivel
de indeterminación o contradicción entre los expertos sobre la interrelación de estos grupos. Los expertos comen-
tan que después de una década, su eficacia ha disminuido un 10%. Sin embargo, este fracaso principalmente no
está asociado a una resistencia propia de Leishmania sp, sino a diversos factores como la respuesta inmunológica
deficiente del paciente y el uso inadecuado del fármaco. La comprensión entre las industrias farmacéuticas y las
Investigaciones en el desarrollo de fármacos proporcionarán un mejor enfoque para preservar los fármacos exis-
tentes y sugerir el tratamiento adecuado.
Estos resultados obtenidos de satisfacción de los expertos ante la estrategia terapéutica con la técnica Iadov,
fueron reafirmados con las respuestas de los expertos a las preguntas abiertas. Entre las opiniones más frecuentes
se destacan las contradicciones de las ciencias de la salud como un proceso de investigación consolidado. Para la
estrategia terapéutica sobre fármacos pueden ayudar a la reflexión de los investigadores actuales y servir de guía
para el perfeccionamiento de sus estrategias. La investigación puede aportar elementos de comparación con los
tratamientos de fármacos para evitar la miltefosina, al analizar el desarrollo en estudios similares.
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nes del Fármaco Miltefosina en el Tratamiento de Leishmaniasis
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4. Discusion
La quimioterapia es el eje fundamental para el tratamiento de leishmaniasis. El alto costo, toxicidad, vía de
administración, disponibilidad y problemas de resistencia a los fármacos utilizados ha promovido la búsqueda de
fármacos alternativos. El reposicionamiento de miltefosina (hexadecilfosfocolina) como leishmanicida, ha signi-
ficado un importante avance en la gestión de la enfermedad. Además, es el último y el único fármaco oral aprobado
por la FDA para el tratamiento de la enfermedad [28]
Debido al notable incremento de resistencias, la OMS promueve el uso de terapias combinadas con el fin de
mejorar el costo, evitar la toxicidad, disminuir el tiempo del tratamiento y sobre todo evitar la aparición de resis-
tencias. Dos estudios han sido aprobados para la utilización de miltefosina en terapia combinada. La combinación
de miltefosina con anfotericina B liposomal (5mg/kg) ha demostrado una reducción del tiempo de tratamiento, de
28 a 7 días con una eficacia del 98%. La terapia combinada de miltefosina+paromomicina, está indicada como
primera línea en regiones que no sean factibles mantener una cadena de frío, especialmente en L. infantum. Al
parecer miltefosina retrasa la aparición de resistencias a paromomicina, se representa una opción segura y asequi-
ble para el tratamiento de LV.
Aunque los reportes de resistencia a miltefosina como tratamiento para leishmaniasis aún son escasos, se
prevé que puede aumentar. Se ha demostrado in vitro, que al exponer a Leishmania sp. a miltefosina repetidamente,
la aparición de parásitos resistentes es relativamente rápida. La resistencia está principalmente asociada a una
disminución en la internalización del parásito. Ya sea por alguna alteración en LdMT o en la subunidad LdRos3 o
en la sobreexpresión de transportadores ABC [29].
Actualmente no existe un marcador de resistencia a miltefosina para aislados clínicos. La investigación de la
expresión del transportador LdMt y la subunidad LdRos3 mediante PCR podrían resultar de gran utilidad en el uso
adecuado del fármaco, y así, promover la vida útil del mismo al evitar un tratamiento ineficaz en el caso de cepas
resistentes [9] [30].
Uno de los obstáculos más serios para la eficacia de los diferentes fármacos leishmanicidas es la permeabilidad
selectiva del parásito, en este contexto se ha desarrollado herramientas moleculares para eludir esta resistencia
mediante CPPs, debido a su capacidad para transportar diversas moléculas a través del plasma o membranas en-
dosomales de las células diana. Se utilizó el prototipo de CPP Tat(48-60) (GRKKRRQRRRPPQ-amida) en la cepa
R40 L. donovani resistente a miltefosina. El modelo usó conjugados con un redox escindible (disulfuro) o enlace
ble (tioéter) de miltefosina al CPP. Resultó en la superación de la resistencia y eliminación del parásito lo que
constituye una prueba potencial de la utilización de CPP como vectores en la quimioterapia antileishmanica. In-
cluso se ha descrito la utilización de CPP junto con el análogo flourescente de miltefosina para proporcionar un
seguimiento sobre la eficacia de CPP en la conversión de cepas resistentes a sensibles.
El efecto inmunomodulador de miltefosina también puede ser clave para derrotar la resistencia, el fármaco no
solo actúa en la eliminación directa del parásito, sino también induce una respuesta Th1, esencial en un primer
enfrentamiento del sistema inmunológico del huésped frente a Leishmania sp. Esta respuesta podría ser mejorada
en combinación con agentes inmunoestimuladores.
5. Conclusion
La miltefosina es actualmente el primer fármaco oral para la leishmaniasis, altamente efectivo y cuya inducción
a resistencias es muy baja. Ha sido un claro ejemplo del reposicionamiento de fármacos, una estrategia terapéutica
muy común en las enfermedades olvidadas por la baja inversión de las compañías farmacéuticas para dichas en-
fermedades.
Es un fármaco multidiana, consecuentemente la resistencia se enfoca a la consecución de una concentración
intracelular deficiente en el parásito. Dicha acumulación deficiente se debe a dos causas, la principal, la entrada
deficiente del fármaco al espacio intracelular del parásito, promovida por baja expresión o mutación inactivante
del único transportador del fármaco descrito hasta la fecha, un aminofosfolípido traslocasa con dos subunidades.
Con menor significancia, pero importantes en su contribución a la resistencia final, aparecen las bombas de eflujo
de la familia ABC, debido a su amplio espectro de sustratos, su sobreexpresión puede ser inducida por otros fár-
macos, al inducir una cierta resistencia cruzada.
La aplicación de la técnica de IADOV neutrosófico permite que los expertos representen la indeterminación
como parte de sus conocimientos y de las evaluaciones complementarias en base a términos lingüísticos que les
presentan en el cuestionario. Constituye un instrumento de gran valor para el estudio de la satisfacción - insatis-
facción de los expertos a la hora de evaluar las investigaciones de las ciencias de la salud. Sin embargo, un estudio
más profundo de la estrategia terapéutica de fármacos correcta permitiría entre las investigaciones en el desarrollo
de fármacos y las industrias farmacéuticas una integración entre pares homólogos.
La identificación temprana de la resistencia permitirá evitar tratamientos ineficaces en infecciones causadas
por parásitos resistentes, y proceder directamente a otros fármacos o a terapias de combinación, con el consiguiente
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Implicaciones del Fármaco Miltefosina en el Tratamiento de Leishmaniasis
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ahorro de tiempo y de medios. Dicho diagnóstico temprano se realizaría por secuenciación génica de las subuni-
dades de los transportadores, o de incorporación de análogos fluorescentes de la miltefosina en una biopsia fresca
de la lesión. Además, la utilización de terapias de combinación puede preservar la vida útil de la miltefosina.
La utilización de péptidos penetrantes conjugados a miltefosina puede permitir obviar la entrada deficiente
del fármaco a través del transportador, ya que el acceso del conjugado se realiza a través de la bicapa fosfolipídica
y no a través de transportadores específicos
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